帕金森病源属于肠道吗？ 帕金森的病因是在肠道吗？
作者&投稿：殳弯 （若有异议请与网页底部的电邮联系）
帕金森氏症是一种神经系统退行性疾病，由于中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。有约 3％的 65 岁以上人群、5％的 85 岁以上人群患有帕金森氏症，数量仅次于阿兹海默症。
尽管发病部位是大脑，但越来越多的证据表明：帕金森氏症可能起源于肠道。
4 月 27 日，瑞典卡罗林斯卡学院和美国北卡罗来纳大学的研究人员在《自然 · 遗传》发表了一项名为《Genetic identification of cell types underlying brain complex traits yields insights into the etiology of Parkinson’s disease》的研究结果，确定了各种脑部疾病背后的细胞类型，为神经和精神疾病新疗法的开发提供了新的思路。一个有趣的发现是，帕金森氏症可能起源于肠道的神经细胞。
研究主导人、美国北卡罗来纳大学教授 Patrick Sullivan 表示，“正如所料，我们发现多巴胺能神经元与帕金森氏症有关，更令人惊讶的是，我们发现肠神经元似乎也在这种疾病中起着重要作用，这支持了帕金森氏症的肠起源说。”
图丨大脑特定状态与神经系统细胞类型的关联（来源：上述论文）
研究人员将小鼠基因表达研究与人类全基因组数据结合起来，系统地识别了各种大脑疾病（包括帕金森氏症）中受影响的细胞类型，并分析了健康受试者和不同发病阶段帕金森氏症患者的脑组织。研究人员发现，帕金森氏症与胆碱能神经元、单胺能神经元显著相关。此外，肠神经元也与帕金森氏症有关，这一结果表明其可能起源于肠道，佐证了早前 Heiko Braak 所提出的 “帕金森氏症可能源于肠道并通过迷走神经转移至大脑” 的假说。
此外，当研究人员分析健康人和帕金森氏症患者在不同疾病阶段的脑组织差异时，他们发现，大脑中的少突胶质细胞在早期就参与了疾病，甚至可能起到致病作用。卡罗林斯卡学院研究人员 Julien Bryois 表示：“这表明，少突胶质细胞可能将成为治疗干预帕金森氏症的靶点。”
“这些发现为肠神经元、胆碱能和单胺类神经元以及少突胶质细胞在帕金森氏症病因中扮演的角色，提供了遗传学证据。”研究人员写道。
由来已久的帕金森氏症“肠起源说”
人们普遍认为帕金森氏症的病因是错折叠的α- 突触核蛋白在多巴胺能神经元异常聚集，从而导致神经元活动受损。脑中多巴胺水平的降低会导致大脑的异常活动，引发震颤、肌肉僵硬、运动困难和平衡问题。除了运动或运动相关的症状外，帕金森氏症还可能与认知缺陷、抑郁、冷漠、嗅觉丧失、咀嚼和吞咽困难、睡眠障碍、便秘、排尿困难、体位性低血压和疲劳有关。
尽管确切病因尚无定论，但帕金森氏症的 “肠起源说” 由来已久。
早在 1817 年，英国医生 James Parkinson 就首次提出了帕金森氏症与肠道之间的联系。他指出，对便秘的治疗导致六分之一的帕金森氏症患者的活动能力得到改善。此后，许多研究发现便秘是帕金森氏症患者的主要症状之一，而且便秘常常在运动相关症状发作之前就已经出现。
2003 年，德国神经解剖学家 Heiko Braak 及其同事提出，对已死亡帕金森氏症患者大脑的解剖证实，错折叠的α- 突触核蛋白可通过迷走神经从胃肠道扩散到中脑黑质致密区(SNc)，并杀死多巴胺
最早的关于“肠道可能与帕金森病有关”的证据出现在200多年前。 1817年，英国外科医生James Parkinson报告称，一些患有“震颤麻痹”症状的患者（也就是现在所说的帕金森病患者）也伴随着便秘。在他所描述的六个病例中的其中一个，治疗胃肠道疾病似乎也减轻了与疾病相关的运动问题。
从那以后，医生们开始注意到便秘是帕金森病最常见的症状之一，大约一半被诊断患有这种疾病的人都有便秘，而且便秘通常出现在运动相关的损伤发作之前。然而，几十年以来，对这种疾病的研究一直集中在大脑上。研究人员最初关注的是产生多巴胺的神经元的丢失，多巴胺是一种参与包括运动在内的许多功能的分子。最近，研究人员还专注于α-突触核蛋白的异常聚集。转折点发生在2003年，德国乌尔姆大学的神经解剖学家Heiko Braak及其同事提出，帕金森病可能实际上是起源于肠道，而不是大脑。

Braak的理论是以帕金森病患者的死后样本的观察结果为基础的，帕金森病患者中α-突触核蛋白聚集形成路易小体既出现在大脑中，也出现在控制肠道功能的胃肠道神经系统中。 Braak及其同事的工作还表明，患者的病理变化通常是始于肠道，终于大脑。当时，研究人员推测，这一过程可能与一种穿过迷走神经的“未知病原体”有关，迷走神经是将身体主要器官连接到脑干的神经纤维束。
“帕金森病的早期阶段可能发生在胃肠道”的观点获得了巨大的关注。越来越多的证据支持这一假设，但是关于肠道变化如何导致大脑神经退行性病变的问题仍然有许多未知数。一些研究提出，α-突触核蛋白的聚集体通过迷走神经从肠道转移到大脑。其它研究认为，肠道细菌代谢产物会刺激迷走神经的活动，或者通过其它机制（比如炎症）影响大脑。这些研究结果增加了人们越来越多的共识，即“即使帕金森病的病理学很大程度上是由大脑异常引起的，但这并不意味着这个过程始于大脑”。

应该属于神经性的。而且是脑神经性的。
美国研究人员通过小鼠实验，发现了帕金森病起源于肠道并经迷走神经传输到大脑的证据,这为帕金森病研究提供了一种更为准确的新模型。
帕金森病的最大特征在于大脑细胞中错误折叠的α-突触核蛋白的累积。此前研究发现，患有帕金森病的人其控制肠道的中枢神经系统部位也积聚了错误折叠的α-突触核蛋白。为了研究这种蛋白是否可以沿着被称为迷走神经的神经束传播，研究人员将实验室合成的该蛋白注入数十只健康小鼠的肠道，并在注射后1个月、3个月、7个月和10个月对小鼠脑组织进行取样分析。
结果表明，错误折叠的α-突触核蛋白开始出现在迷走神经与肠道相连的地方，并继续扩散到大脑各个部位。
研究人员随后切除了一组小鼠的迷走神经，并将错误折叠的α-突触核蛋白注入其内脏。 经过7个月的观察发现，迷走神经断裂的小鼠并没有表现出完整迷走神经小鼠身上的细胞死亡现象。这表明，切断神经似乎可以阻止错误折叠的α-突触核蛋白的传播。
帕金森病源于肠道吗?~
尽管发病部位是大脑，但越来越多的证据表明：帕金森氏症可能起源于肠道。
4 月 27 日，瑞典卡罗林斯卡学院和美国北卡罗来纳大学的研究人员在《自然 · 遗传》发表了一项名为《Genetic identification of cell types underlying brain complex traits yields insights into the etiology of Parkinson’s disease》的研究结果，确定了各种脑部疾病背后的细胞类型，为神经和精神疾病新疗法的开发提供了新的思路。一个有趣的发现是，帕金森氏症可能起源于肠道的神经细胞。
研究主导人、美国北卡罗来纳大学教授 Patrick Sullivan 表示，“正如所料，我们发现多巴胺能神经元与帕金森氏症有关，更令人惊讶的是，我们发现肠神经元似乎也在这种疾病中起着重要作用，这支持了帕金森氏症的肠起源说。”
图丨大脑特定状态与神经系统细胞类型的关联（来源：上述论文）
研究人员将小鼠基因表达研究与人类全基因组数据结合起来，系统地识别了各种大脑疾病（包括帕金森氏症）中受影响的细胞类型，并分析了健康受试者和不同发病阶段帕金森氏症患者的脑组织。研究人员发现，帕金森氏症与胆碱能神经元、单胺能神经元显著相关。此外，肠神经元也与帕金森氏症有关，这一结果表明其可能起源于肠道，佐证了早前 Heiko Braak 所提出的 “帕金森氏症可能源于肠道并通过迷走神经转移至大脑” 的假说。
此外，当研究人员分析健康人和帕金森氏症患者在不同疾病阶段的脑组织差异时，他们发现，大脑中的少突胶质细胞在早期就参与了疾病，甚至可能起到致病作用。卡罗林斯卡学院研究人员 Julien Bryois 表示：“这表明，少突胶质细胞可能将成为治疗干预帕金森氏症的靶点。”
“这些发现为肠神经元、胆碱能和单胺类神经元以及少突胶质细胞在帕金森氏症病因中扮演的角色，提供了遗传学证据。”研究人员写道。
由来已久的帕金森氏症“肠起源说”
人们普遍认为帕金森氏症的病因是错折叠的α- 突触核蛋白在多巴胺能神经元异常聚集，从而导致神经元活动受损。脑中多巴胺水平的降低会导致大脑的异常活动，引发震颤、肌肉僵硬、运动困难和平衡问题。除了运动或运动相关的症状外，帕金森氏症还可能与认知缺陷、抑郁、冷漠、嗅觉丧失、咀嚼和吞咽困难、睡眠障碍、便秘、排尿困难、体位性低血压和疲劳有关。
尽管确切病因尚无定论，但帕金森氏症的 “肠起源说” 由来已久。
早在 1817 年，英国医生 James Parkinson 就首次提出了帕金森氏症与肠道之间的联系。他指出，对便秘的治疗导致六分之一的帕金森氏症患者的活动能力得到改善。此后，许多研究发现便秘是帕金森氏症患者的主要症状之一，而且便秘常常在运动相关症状发作之前就已经出现。
2003 年，德国神经解剖学家 Heiko Braak 及其同事提出，对已死亡帕金森氏症患者大脑的解剖证实，错折叠的α- 突触核蛋白可通过迷走神经从胃肠道扩散到中脑黑质致密区(SNc)，并杀死多巴胺
最早的关于“肠道可能与帕金森病有关”的证据出现在200多年前。 1817年，英国外科医生James Parkinson报告称，一些患有“震颤麻痹”症状的患者（也就是现在所说的帕金森病患者）也伴随着便秘。在他所描述的六个病例中的其中一个，治疗胃肠道疾病似乎也减轻了与疾病相关的运动问题。
从那以后，医生们开始注意到便秘是帕金森病最常见的症状之一，大约一半被诊断患有这种疾病的人都有便秘，而且便秘通常出现在运动相关的损伤发作之前。然而，几十年以来，对这种疾病的研究一直集中在大脑上。研究人员最初关注的是产生多巴胺的神经元的丢失，多巴胺是一种参与包括运动在内的许多功能的分子。最近，研究人员还专注于α-突触核蛋白的异常聚集。转折点发生在2003年，德国乌尔姆大学的神经解剖学家Heiko Braak及其同事提出，帕金森病可能实际上是起源于肠道，而不是大脑。

Braak的理论是以帕金森病患者的死后样本的观察结果为基础的，帕金森病患者中α-突触核蛋白聚集形成路易小体既出现在大脑中，也出现在控制肠道功能的胃肠道神经系统中。 Braak及其同事的工作还表明，患者的病理变化通常是始于肠道，终于大脑。当时，研究人员推测，这一过程可能与一种穿过迷走神经的“未知病原体”有关，迷走神经是将身体主要器官连接到脑干的神经纤维束。
“帕金森病的早期阶段可能发生在胃肠道”的观点获得了巨大的关注。越来越多的证据支持这一假设，但是关于肠道变化如何导致大脑神经退行性病变的问题仍然有许多未知数。一些研究提出，α-突触核蛋白的聚集体通过迷走神经从肠道转移到大脑。其它研究认为，肠道细菌代谢产物会刺激迷走神经的活动，或者通过其它机制（比如炎症）影响大脑。这些研究结果增加了人们越来越多的共识，即“即使帕金森病的病理学很大程度上是由大脑异常引起的，但这并不意味着这个过程始于大脑”。

应该属于神经性的。而且是脑神经性的。
美国研究人员通过小鼠实验，发现了帕金森病起源于肠道并经迷走神经传输到大脑的证据,这为帕金森病研究提供了一种更为准确的新模型。
帕金森病的最大特征在于大脑细胞中错误折叠的α-突触核蛋白的累积。此前研究发现，患有帕金森病的人其控制肠道的中枢神经系统部位也积聚了错误折叠的α-突触核蛋白。为了研究这种蛋白是否可以沿着被称为迷走神经的神经束传播，研究人员将实验室合成的该蛋白注入数十只健康小鼠的肠道，并在注射后1个月、3个月、7个月和10个月对小鼠脑组织进行取样分析。
结果表明，错误折叠的α-突触核蛋白开始出现在迷走神经与肠道相连的地方，并继续扩散到大脑各个部位。
研究人员随后切除了一组小鼠的迷走神经，并将错误折叠的α-突触核蛋白注入其内脏。 经过7个月的观察发现，迷走神经断裂的小鼠并没有表现出完整迷走神经小鼠身上的细胞死亡现象。这表明，切断神经似乎可以阻止错误折叠的α-突触核蛋白的传播。
帕金森病源于肠道吗?~
帕金森病以手脚震颤、动作迟缓等症状著称，目前的医疗手段只能缓解症状，但不能阻止病情发展，也无法治愈疾病。阿尔法-突触核蛋白的错误折叠并在大脑中堆积被认为是帕金森病发病的重要原因之一。2003年，曾有德国科学家发现，帕金森病患者负责控制肠道的中枢神经系统内也堆积了这种问题蛋白质。
为弄清楚错误折叠的阿尔法-突触核蛋白能否从肠道扩散至大脑，美国约翰斯·霍普金斯大学研究人员开展了一系列实验，其中一个实验是向数十只健康小鼠肠道内注入25毫克折叠错误的人造阿尔法-突触核蛋白，然后隔一段时间对小鼠脑组织取样分析，结果发现，问题蛋白质先是堆积在肠道与迷走神经的连接处，然后经迷走神经扩散至整个大脑。迷走神经是最长的脑神经，广泛分布于心肺胃肠中。
还有一个实验大体过程相似，只是将其中一组小鼠的迷走神经切断，结果7个月后，这组小鼠没有出现在迷走神经完好的小鼠体内出现的细胞死亡现象，这表明迷走神经被切断有可能阻断了问题蛋白质的扩散。
研究人员还测试了小鼠的运动控制和认知能力，结果显示注射问题蛋白质但未切断迷走神经的小鼠，其表现明显逊于注射问题蛋白质并切断迷走神经的小鼠以及未注射问题蛋白质的对照组小鼠；注射问题蛋白质但未切断迷走神经的小鼠在陌生环境中也表现得更加焦虑。
相关论文发表在新一期美国《神经元》杂志上。
“这些发现进一步证明了肠道在帕金森病中的作用，”负责研究的约翰斯·霍普金斯大学教授特德·道森在一份声明中说，“这是该领域一个令人兴奋的发现，为早期干预帕金森病提供了标靶。”
帕金森的病因并不是在肠道，主要是大脑中的神经受到损害，多是由于家族遗传基因造成的。
