什么是内质网相关降解（ERAD）？国自然开始了，研究一下！
内质网相关降解（ERAD）△
内质网应激想必大家都是很熟悉这个概念了。 它由三个主要的通路构成 ：(i) 通过PERK-诱导的eIF2α磷酸化来减弱翻译从而调节ER蛋白的合成；(ii) 基因表达诱导ER腔分子伴侣(luminal chaperones)，例如BiP/GRP78和GRP94，以及其他促进蛋白折叠的组分；(iii) 通过内质网相关降解（ ERAD ）从内质网中清除未折叠蛋白。
通常，细胞通过多种控制蛋白质质量的信号通路来维持蛋白质组的健康状态，这个过程叫 蛋白质内稳态 。细胞糖蛋白的分泌并维持稳定的糖蛋白稳态主要通过ERQC（内质网糖蛋白折叠质量控制）和ERAD来实现。ERAD作用的底物的范围是相当广泛的，从ER定位的错误组装蛋白到错折叠的膜和（管）腔蛋白。
错误折叠的ERAD-L和ERAD-C蛋白的递送，泛素化和降解的ERAD机制△
在ERAD过程中，待降解的底物（分三种：ERAD-L (lumen)、ERAD-M (membrane)和ERAD-C (cytosol)）通过E3连接酶标记上泛素，之后，通过特定的运输机制运回到细胞质中，然后，被细胞质 26S蛋白酶体 所降解。ERAD中最有意思的一个特征便是需要将底物从ER常驻位置移动到它们在细胞质中的最终目的地以实现蛋白酶体降解，即 受Cdc48/p97 AAA-ATP酶（也叫VCP）驱动的逆向转位 的过程。
ERAD过程示意图△
ERAD相关蛋白
1. 菱形假蛋白酶
Derlins是酵母和哺乳动物中最初被发现的介导ERQC的蛋白。基于序列和结构的同源性，derlins蛋白与菱形样蛋白超家族具有类似的结构特征。具体来说，它们是ER常驻性完整膜蛋白，拒预测可跨磷脂双分子层6次。
维持蛋白稳态，尤其是在内质网中，是极具挑战性的，因为内质网中蛋白合成的高需求不断的产生错误折叠应激。为了抵消伴随着缺陷蛋白累积产生的灾难性效应，错误折叠的ER蛋白会通过ERAD靶向降解。
Derlin-1是一种ER常驻的多次跨膜蛋白，与酵母Der1具有同源性，参与了ERAD。尽管许多研究证明了derlins协助了一些底物的ERAD，它们在逆向转位中的直接的功能仍然不清楚。
其他的一些蛋白及其生理和病理功能详见文献： The role of rhomboid superfamily members in protein homeostasis: Mechanistic insight and physiological implications.
2. 菱形蛋白酶
RHBDL4（RHBDD1）是一种参与ERAD的ER常驻菱形蛋白酶。与Derlins相比，Derlins主要参与从ER中逆转运全长缺陷蛋白，而 RHBDL4将特异性膜基质裂解为片段，随后逆向转运到细胞质中被蛋白酶体降解 。RHBDL4发挥其在ERAD中作用的两个重要特征是泛素化互作模体（motif，motif定义： 蛋白质的超二级结bai构，由2个或2个以上具有二级结构的的肽段，在空间上相互接近，形成一个特殊的空间构象，并发挥专一的功能 ）UIM和缬酪肽结合模体VBM，此模体可招募AAA-ATPase p97。有研究表明，特异性抑制p97会引起多聚泛素化蛋白的聚集、 ERAD底物的滞留和无法解决的蛋白毒性应激 ，导致未折叠蛋白响应的凋亡通路的激活，最终发挥治疗癌症的作用（ Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis ）。
Lember课题组最初报道了RHBDL4具有裂解膜蛋白，并靶向它们使其发生ERAD的作用。在这个极具创造力的研究中，他们发现 RHBDL4在逆向转运和降解之前，能裂解若干膜蛋白 ，而且裂解不仅发生在它们的膜内段，在跨膜段也可发生。该团队更近的研究也证实了RHBDL4具有介导错误折叠的 腔蛋白 （luminal protein）的周转（turnover）的作用。RHBDL4与ERAD组分 Erlin1和Erlin2形成一种底物适配器性质的复合物靶向腔蛋白。RHBDL4在具有腔聚集倾向性的蛋白的ERAD通路中发挥作用，这些蛋白会首先被裂解为片段，随后被蛋白酶体清除和降解，而不是以全长的形式逆向转运。
癌症中的ERAD
高生长速率、ATP生成受损、低氧、低血糖以及特定的突变会扰乱内质网蛋白稳态，可能会引起UPR（unfolded protein response, 未折叠蛋白反应），继而可导致细胞死亡。ERAD会在不经意间（unwittingly，这个词有点意思）赋予癌细胞耐受糖蛋白毒性应激的能力，从而帮助癌细胞。慢性内质网应激下的细胞生存是侵略性癌症的一个特征，肿瘤细胞会试图通过劫持ERAD来维持生存。（老编插一句：下划线的两句中，描述的ERAD作用是矛盾的：前者是ERAD促癌，后者是ERAD抑癌。这其实跟自噬比较相似，过头了，反而对细胞的生存是不利的。后一句作者 引用的文献 讲的是，急性的ER应激会引起细胞凋亡。）基于这些理由，有人提出 用终末端的ERAD组分的抑制剂来特异性靶向破坏癌细胞的生存 。阻断ERAD同样能激发细胞凋亡。
在ERAD通路中 早期 发挥作用的组分是内质网降解增强性甘露糖苷酶（endoplasmic reticulum degradation-enhancing mannosidases, EDEM），它会将错误折叠的糖基化蛋白呈递进入降解过程中。一旦EDEM引发的去甘露糖苷化（demannosylated）发生，内质网腔中和内质网膜上的错误折叠的糖蛋白会被OS-9（osteosarcoma 9）和XTP3B ERAD凝集素招募至内质网膜连接的复合物，该复合物是围绕着E3泛素连接酶组装起来的。OS-9和XTP3B定位于内质网腔中，可特异性识别N-连接聚糖的经处理的C臂上Man α(1,6)-Man α(1,6)-Man残基。XTP3B也会抑制非糖基化蛋白的降解。然而，不同研究发现不同癌症中ERAD凝集素的作用可以是相反的。例如，OS-9在骨肉瘤中上调，XTP3B对于人肺癌细胞的转移特征至关重要，而lncRNA可通过增加OS-9的mRNA和蛋白水平来抑制胰腺癌的侵袭。
如前所述，p97 AAA-ATP酶是ERAD的关键分子。通过抑制p97很可能会导致不可逆的蛋白毒性应激，这些通路为我们提供了一个潜在可靶向的癌细胞的弱点。目前，有很多p97抑制剂在癌症治疗中的研究，如NMS-873和CB-5083，在实体瘤中，有的甚至比蛋白酶体抑制剂更加有效（ Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis ）。这种积极的结果可能预示着，靶向ERAD的治疗可能成为治疗癌症的一种新思路。
更多资料
Structural view of ERQC/ERAD△
与不同组成的聚糖结合的糖蛋白折叠阶段的ER轨迹是通过其与ER腔或与ER膜相关的ERQC/ERAD组分的相互作用来进行的。
剩下的就看图说话吧！
文献来源
1. Kandel, R. R., & Neal, S. E. (2020). The role of rhomboid superfamily members in protein homeostasis: Mechanistic insight and physiological implications. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, 118793.
2. Anderson, D. J., Le Moigne, R., Djakovic, S., Kumar, B., Rice, J., Wong, S., ... & Madriaga, A. (2015). Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis. Cancer cell, 28(5), 653-665.
3. Tax, G., Lia, A., Santino, A., & Roversi, P. (2019). Modulation of ERQC and ERAD: A Broad-Spectrum Spanner in the Works of Cancer Cells?. Journal of oncology, 2019.
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...与此生理过程相关的细胞器是( )A.线粒体、内质网
答：A、牛奶中的蛋白质是分泌蛋白，其合成和分泌过程用不到中心体，A错误；B、分泌蛋白合成和分泌过程是：核糖体上合成多肽链，内质网对肽链进行折叠组装，然后运往高尔基体，高尔基体对其进行加工和包装，再运往细胞膜，通过胞吐作用出细胞，整个过程需要线粒体供能．B正确；C、牛奶中的蛋白质是分泌蛋白，其...
...密切相关.下列有关说法错误的是( )A.光面内质网上有酶的
答：A、没有附着核糖体的内质网是光面内质网，其功能与糖类和脂质的合成有关，有相关的酶分布在其上，A正确；B、生物膜（单位膜）是由磷脂双分子层组成，B错误；C、溶酶体是由高尔基体形成的，内含有多种水解酶，C正确；D、组成生物膜的成分主要是脂质和蛋白质，此外还有糖蛋白、糖脂等结构，D正确．故...
...加工分泌相关的细胞器分别是( )A.核糖体、内质网、高尔基体B.中心...
答：（1）唾液淀粉酶首先在核糖体上，经脱水缩合，合成蛋白质；（2）对蛋白质进行盘曲折叠的结构是内质网，并进行运输；（3）加工、包装蛋白质的结构是高尔基体，最后将蛋白质发送到细胞膜排出细胞．故选：A．
如图甲为细胞内质网结构局部放大模式图,图乙表示胰岛素合成和分泌的...
答：1）图甲的是内质网结构局部放大图，为细胞的亚显微结构，故该图应是在电子显微镜下观察到的．（2）附着于内质网上的核糖体，主要是合成某些专供输送到细胞外面的分泌物质，如抗体、酶原或蛋白质类的激素等，因分泌蛋白的加工需要内质网；游离核糖体所合成的蛋白质，多半是分布在细胞质基质中或供细胞本身...
...和下哪种细胞器密切相关:( ) A.核糖体 B.内质网 C.中心体 D.高尔基...
答：D 高等植物细胞壁的主要成分是多糖,包括纤维素、果胶质和半纤维素等.还可能有木质素、角质、木栓质、蜡质等.现在已证实的是细胞壁中的非纤维素多糖是由高尔基体合成的,高尔基体在植物细胞中与细胞壁的形成有关
内质网应激的二、引起细胞ERstress的因素
答：ER含有大量的伴侣蛋白、糖基化酶以及氧化还原酶为新生肤链的折叠提供了优化的环境,同时ER质量控制系统(ERqualityeontrolsystem)能通. 过ER相关降解作用(ER assoeiated degradation ERAD)降解非正确折叠的中间产物,凡影晌ER功能的因素都能够引起ERstress,包括有下列各种因素:1.细胞营养物质缺乏包括葡萄糖饥饿...
